|
|
Význam detekce regulačních T lymfocytů a rozdíly v expresi nádorových antigenů u ovariálního karcinomu
Kloudová, Kamila ; Sojka, Luděk (vedoucí práce) ; Čáp, Michal (oponent)
Regulační T lymfocyty (Treg) hrají klíčovou roli v udržování imunitní tolerance. Potlačují vznik autoimunitních onemocnění a přispívají k udržení homeostázy imunitního systému. Expanze a nadměrná schopnost regulačních T lymfocytů tlumit imunitní reakci je ve zvýšené míře pozorována také u řady nádorových onemocnění. Dochází k inhibici protinádorové imunitní odpovědi a regulační T lymfocyty tedy přispívají k progresi nádorového onemocnění. Možnost specifické detekce regulačních T lymfocytů na základě jejich fenotypu a analýza jejich funkčních vlastností by mohla přispět k monitorování dynamiky jejich počtu a případně sloužit k přesnějšímu monitorování a nastavení protinádorové imunoterapie. Nádorové buňky exprimují řadu tzv. nádorových antigenů, které mohou sloužit jako cíl protinádorové imunitní odpovědi. Pro racionální úvahy o relevanci jednotlivých nádorových antigenů pro využití v protinádorové imunoterapii je důležité získat informaci o jejich expresi nejen na dostupných nádorových liniích, ale i na primárních nádorových buňkách izolovaných během chirurgických výkonů. V první části této práce jsem se zabývala kvantitativní analýzou regulačních T lymfocytů v nádorové tkáni a periferní krvi u pacientek s ovariálním karcinomem pomocí nově zavedené metody metyl-senzitivní kvantitativní PCR...
|
|
|
Role cytokinů ve vývoji a diferenciaci regulačních T buněk
Procházková, Jana ; Holáň, Vladimír (vedoucí práce) ; Kovář, Marek (oponent) ; Stříž, Ilja (oponent)
Vývoj a funkce pomocných T (Th) lymfocytů a regulačních T buněk (Treg) je plastický proces regulovaný pomocí cytokinů. Proto jsme se v tomto projektu nejprve zaměřili na sledování vlivu různých cytokinů na vývoj indukovaných (i) Tregs. Bylo prokázáno, ze iTregs se vyvýjejí z CD4+ CD25- T buněk po stimulaci alloantigenem a v přítomnosti transformujícího růstového faktoru β (TGF-β). Vývoj a proliferaci takto indukovaných Tregs je možno potlačit pomocí interleukinu (IL)-4 and IL-12. Výsledky také ukázaly, že IL-4 má zcela rozdílný vliv na udržení fenotypu přirozeně se vyskytujících (n)Treg a iTreg. Další populací s imunoregulačními vlastnostmi jsou mezenchymální kmenové buňky (MSC), které mohou za určitých podmínek produkovat TGF-β a IL-6 a tak se výrazně podílet na indukci Treg a Th subpopulací. Podle aktuální produkce TGF-β či IL-6 tak MSC mohou kvalitativně regulavat poměr mezi Treg a Th17 buňkami. Protizánětlivé Treg a prozánětlivé Th17 buňky se vyvýjejí po stimulaci za přítomnosti TGF-β, resp. v přítomnosti TGF-β a IL-6. V další části této studie jsme se zaměřili na studování role IL-12 při vývoji Treg a Th17 buněk. Bylo ukázáno, že diferenciace Treg a Th17 buněk byla v přítomnosti IL-12 potlačena, stejně jako TGF-β-indukovaná exprese transkripčního faktoru Foxp3 a TGF-β/IL-6- indukovaná exprese...
|
|
|
Autoimunitní a lymfoproliferativní onemocnění: asociace a společné mechanismy
Dobiášová, Alena ; Daňková, Pavlína (vedoucí práce) ; Hušáková, Markéta (oponent)
Autoimunitní a lymfoproliferativní onemocnění sdílejí určité etiologické mechanismy. Vznik obou chorob je složitý proces zahrnující nahromadění dědičných a somatických mutací v jediné hematopoetické buňce, která díky pozměněné aktivitě dokáže překonat různé body kontroly a omezení buněčného růstu i přežívání. Jedná se například o mutace v genech kódujících transkripční faktory, molekuly apoptických signalizačních drah, kostimulační molekuly a molekuly sekretované do extracelulárního prostoru. Všechny tyto molekuly ovlivňují rovnováhu mezi přežitím a programovanou smrtí buňky. Jejich deregulovaná exprese umožňuje buňce překonat obranné prvky imunitního systému. Mohou tak přežívat autoreaktivní i nádorové buňky, které by byly za normálních okolností selektovány. Tato práce nastiňuje vliv deregulované exprese vybraných molekul na vznik autoimunitních i lymfoproliferativních onemocnění. Klíčová slova: autoimunitní onemocnění, lymfoproliferativní onemocnění, etiologie, AIRE, c-MYC, TP53, FOXP3, Fas, PTEN, Bim, CTLA-4, CD5, CD30, CD40/CD40L, BAFF, α-taxilin, IL-10.
|
|
|
Regulační T lymfocyty a jejich role u nádorových onemocnění
Kloudová, Kamila ; Sojka, Luděk (vedoucí práce) ; Schierová, Michaela (oponent)
Regulační T lymfocyty (Treg) jsou populací CD4+CD25+Foxp3+ T buněk. V imunitním systému mají nezastupitelnou roli v regulaci imunitní odpovědi, čímž přispívají k imunologické toleranci a k potlačování periferní autoreaktivity. Vznik, vývoj a správné fungování Treg jsou závislé na expresi klíčového transkripčního faktoru Foxp3, který je využíván jako specifický marker Treg. Treg se v lidském těle vyskytují ve dvou odlišných subpopulacích. Každá tato subpopulace má jiné místo vzniku a liší se i z hlediska své funkce. Přirozeně se vyskytující Treg (nTreg) vznikají v thymu a jejich hlavním úkolem je udržovat periferní toleranci. Druhou subpopulací jsou indukované Treg (iTreg), které vznikají po aktivaci naivních CD4+ T lymfocytů v periferii. Treg se dostaly do popředí zájmu mnoha vědeckých skupin od doby, kdy bylo zjištěno, že jejich role může být důležitá při vzniku a progresi nádorových onemocnění. Treg se u onkologických pacientů vyskytují v signifikantně vyšším množství než u zdravých jedinců a dokáží účinně inhibovat protinádorovou imunitní odpověď. Taková inhibice poté může mít pro pacienty s nádorovým onemocněním fatální následky, neboť jejich imunitní systém nedokáže s nádorovými buňkami efektivně bojovat. Tím se Treg stávají jednou z hlavních překážek pro nádorovou imunoterapii. Léčbě...
|
host ::
RSS.